最著名的抗抑郁药机制不明，它真的有效吗？(2)
血清素假说的提出源于偶然。作为抗组胺过敏药物发明的丙咪嗪无意中被发现可以让人类产生愉悦的效果，从而成为第一种三环类抗抑郁药物，三环类药物虽然被证实具有抗抑郁效果，但也具有较为明显的毒副作用。当时的科学家并不知道这些药物是如何发挥作用的，随着研究逐渐增多，研究人员发现三环类药物可以与多种神经递质的受体结合，抑制突触前膜对去甲肾上腺素（NA）、血清素和多巴胺（Dopamine）的再摄取，增加突触间隙中这些神经递质的浓度以延迟作用于相应受体的时间，从而发挥抗抑郁作用。
三环类药物能结合多种受体，意味着它对这些神经递质没有选择性，也意味着副作用的增加。为了将副作用降到最低，研究人员将目光集中到一种特定的蛋白质上：血清素转运蛋白。这也推动了第一个SSRIs药物——氟西汀的上市。（关于氟西汀的研发历程，可参见《为了发明治抑郁症的良药，研究者没少抑郁》）
但血清素的缺乏真的是导致抑郁症的罪魁祸首吗？后续的研究者并不这么认为，多项临床研究都表明：血清素的抗抑郁效果被放大了。尽管这类药物在某种程度上缓解了患者的抑郁症状，但血清素失衡假说的前提“血清素的减少会引发抑郁症”在多年来备受争议。
2022 年，伦敦大学学院精神病学家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在
Molecular Psychiatry 杂志上发表了一篇综述论文，通过对多个研究领域与血清素假说相关的论文进行分析整合和评估，最后得出结论：并没有令人信服的证据证明“血清素水平降低会导致抑郁症”，也没有直接的证据证明血清素水平和抑郁症相关；而人为地降低健康人群大脑中的血清素水平也并没有迅速导致抑郁症的发生。人们已经习惯了抑郁症与血清素失衡有关的观点，以至于这篇论文的结论引发了轩然大波，抗抑郁药物领域来了一场小小地震。
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