《癌细胞》：首个！靶向KRAS G12D，特异性抑制剂显示临床抗肿瘤效果(2)

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2024-06-28 14:54:53 学术经纬

更为重要的是，在其I期临床研究（NCT05533463）中，HRS-4642也展示出良好的抗肿瘤活性。论文显示，2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分别接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治疗后，靶病灶分别缩小53%和31%，达部分缓解（PR）标准。这使得HRS-4642成为第一个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。

研究团队指出：“2名经过多线标准治疗患者经HRS-4642治疗取得部分缓解，肿瘤生长受到显著抑制，充分说明KRAS G12D具有临床可靶向性，为KRAS G12D肿瘤患者提供了有效的治疗策略，标志着KRAS G12D进入靶向治疗新阶段。”

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在参与1期临床试验的2名KRAS G12D突变肿瘤患者中，HRS-4642展示出临床活性

随后，为寻找HRS-4642协同增敏靶标，研究团队进一步通过体外全基因组CRISPR筛选，绘制了其增敏/耐受图谱。对筛选数据进行富集分析，提示蛋白酶体或可为HRS-4642增敏靶标。对TCGA数据的分析也发现，蛋白酶体signature低表达与泛癌、肺腺癌及胰腺癌长生存相关。

研究团队使用蛋白酶体抑制剂卡非佐米（carfilzomib）及HRS-4642进行联合给药，发现该方案可在体外协同杀伤KRAS G12D突变细胞系，体内联合抑制KRAS G12D肿瘤生长。RNA-seq、DIA蛋白质谱等手段揭示，HRS-4642与卡非佐米联合治疗主要通过下调Notch4信号通路及上调IFNα信号通路发挥协同抗肿瘤作用。

此外，流式细胞术、免疫组化等方法还发现，HRS-4642单药或联合卡非佐米，都可重塑肿瘤微环境，显著促进KRAS G12D肿瘤中CD3+、CD4+、CD8+ T细胞的浸润及激活，促进肿瘤免疫微环境“炎化”，为KRAS G12D肿瘤“靶免联合”提供了理论基础。

“我们的研究展示了HRS-4642在多个KRAS G12D突变癌肿中显著的临床前抗肿瘤活性，随着临床研究的深入进行，我们期待看到HRS-4642在其他癌肿中的疗效，”对于HRS-4642的前景，研究团队展望道，“此外，我们相信基于靶向的联合治疗策略对攻克KRAS G12D突变肿瘤尤为重要。本研究为HRS-4642联合蛋白酶体抑制剂或免疫检查点抑制剂提供了有力临床前证据，未来我们将继续探索这些联合策略临床应用的可能性，有望为KRAS G12D突变实体瘤患者提供有效、安全的靶向联合策略。”

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研究总结示意图

同济大学附属上海市肺科医院李重阳博士后、罗丽波博士、贾科毅博士及上海恒瑞医药有限公司李心博士为本研究共同第一作者。上海恒瑞医药有限公司张喆博士和同济大学附属上海市肺科医院蒋涛副研究员为本研究共同通讯作者。

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(责任编辑：乔娇 TT0002)

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