《癌细胞》：首个！靶向KRAS G12D，特异性抑制剂显示临床抗肿瘤效果(2)
体内实验部分，通过构建AsPC-1、GP2d异种移植瘤模型及肺腺癌PDX模型，确认HRS-4642显著抑制KRAS G12D肿瘤生长，且具有较好的药代动力学（PK）、药效学（PD）特征，倾向于瘤内蓄积。
更为重要的是，在其I期临床研究（NCT05533463）中，HRS-4642也展示出良好的抗肿瘤活性。论文显示，2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分别接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治疗后，靶病灶分别缩小53%和31%，达部分缓解（PR）标准。这使得HRS-4642成为第一个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。
研究团队指出：“2名经过多线标准治疗患者经HRS-4642治疗取得部分缓解，肿瘤生长受到显著抑制，充分说明KRAS G12D具有临床可靶向性，为KRAS G12D肿瘤患者提供了有效的治疗策略，标志着KRAS G12D进入靶向治疗新阶段。”
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在参与1期临床试验的2名KRAS G12D突变肿瘤患者中，HRS-4642展示出临床活性
随后，为寻找HRS-4642协同增敏靶标，研究团队进一步通过体外全基因组CRISPR筛选，绘制了其增敏/耐受图谱。对筛选数据进行富集分析，提示蛋白酶体或可为HRS-4642增敏靶标。对TCGA数据的分析也发现，蛋白酶体signature低表达与泛癌、肺腺癌及胰腺癌长生存相关。
研究团队使用蛋白酶体抑制剂卡非佐米（carfilzomib）及HRS-4642进行联合给药，发现该方案可在体外协同杀伤KRAS G12D突变细胞系，体内联合抑制KRAS G12D肿瘤生长。RNA-seq、DIA蛋白质谱等手段揭示，HRS-4642与卡非佐米联合治疗主要通过下调Notch4信号通路及上调IFNα信号通路发挥协同抗肿瘤作用。
此外，流式细胞术、免疫组化等方法还发现，HRS-4642单药或联合卡非佐米，都可重塑肿瘤微环境，显著促进KRAS G12D肿瘤中CD3+、CD4+、CD8+ T细胞的浸润及激活，促进肿瘤免疫微环境“炎化”，为KRAS G12D肿瘤“靶免联合”提供了理论基础。
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