新研究抓到隐匿癌症“凶手”！《自然》子刊：可能加重癌症的危险程度蛋白质脂化成抗癌新靶

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2024-04-23 19:20:29 网易

蛋白质脂化修饰是一种关键的翻译后修饰机制，涉及约40种酶的精确调控，影响逾千种蛋白质底物。这种修饰对细胞信号传导、物质转运和功能维持起核心作用，同时在调节细胞死亡、蛋白质稳定性及诸多基本生物过程中发挥关键角色。在癌症的发生发展过程中，蛋白质脂质化尤为重要，涵盖调控促进肿瘤生长的癌蛋白功能、免疫应答及新陈代谢核心分子等多个方面。

尽管蛋白质脂化对癌症影响广为人知，但在药物研发领域，对此机制的研究尚处初级阶段，既面临挑战又蕴含巨大潜力。《自然》杂志子刊Nature Reviews Cancer近期发表一篇综述，深度剖析蛋白质脂化的生物学基础、在癌症中的异常调控及其潜在药物靶点。本文将呈现其中亮点，探讨蛋白质脂化在癌症治疗中的前景。

蛋白质脂化在癌症病理过程中起重要作用，是一种多样化PTM机制，对多种生物学活动至关重要。它提升蛋白质脂化位点的疏水性，促使蛋白质与细胞膜建立直接物理相互作用，深刻影响蛋白质定位、功能及相互作用。蛋白质脂化可分为构成性脂化（如S-异戊二烯化、N-豆蔻酰化）和动态脂化（如S-脂酰化）两大类。

蛋白质脂化及其在癌症中的角色与治疗潜力是当前生物医学研究热点。作为PTM机制，蛋白质脂化在肿瘤形成、进展及免疫调节中的异常调控揭示众多未充分利用的潜在药物靶点，为癌症药物开发带来新希望。与癌症密切相关的脂化蛋白，尤其是关键脂质转移酶和水解酶，因与多种致癌途径交互作用，成为极具影响力的潜在治疗靶点。

蛋白质脂化主要发生在细胞内部，影响蛋白质分泌、细胞表面分布，以及信号传递和抗癌免疫响应。脂化蛋白存在于细胞外囊泡中，可能作为癌症生物标志物。对某些分泌蛋白如Hedgehog和Wnt信号分子，脂化修饰对其旁分泌信号传递至关重要。药物开发应侧重识别具有有效治疗效果和良好治疗指数的药物，可能单独使用或与其他疗法结合，以优化治疗效果。

源自蛋白质脂化过程的新兴抗癌靶点包括与S-异戊二烯化、N-豆蔻酰化和S-棕榈酰化相关的潜在靶点，以及与分泌性蛋白脂化相关的潜在靶点。这些靶点涉及多种癌症蛋白的调控，如RAS异构体、SRC家族激酶、转录增强相关结构域（TEAD）蛋白、STAT3、形态发生素蛋白Wnt和Hh等。针对这些靶点，已有相关抑制剂如法尼基转移酶抑制剂、N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂、S-棕榈酰化抑制剂及MBOAT酶抑制剂等进入临床试验，展现出治疗潜力。

蛋白质脂化在癌症发展中扮演关键角色，近期研究进展为开发新治疗策略带来机遇。直接靶向蛋白质脂化位点及其相互作用位点成为研究焦点，新一代蛋白质脂化抑制剂展现出显著效力与选择性。深入理解蛋白质脂化失调在癌症中的作用，结合蛋白质脂化抑制剂与特定靶向疗法，有望实现持久稳定的治疗效果。

(责任编辑：张蕾)

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