唐开元四年（公元716年），后来写下千古佳句“海上生明月，天涯共此时”并成为一代名相的张九龄回到岭南故乡，此时的梅关古道虽然已是往返中原的必经之路，但由于年久失修，走起来非常不便，而当时岭南地区的广州已经成为唐帝国对外贸易的重镇，广州通海夷道甚至取代战火不断的西域丝绸之路，成为李唐王朝对外交往的主要通道。这个国家需要一条畅通的交通大动脉来保障境内货物的运输，张九龄义不容辞地肩负起开凿驿道的重任。在得到政府的批准后，张九龄亲自勘探路线并主持了这项工程。历时两年，终于开凿出一条长约十余公里，路宽一丈有余，路面用砖条和鹅卵石铺砌的驿道。此后的梅关古道一片忙碌，出现了“商贾如云，货物如雨，万足践履，冬无寒土”热闹景象，景德镇的瓷器、东南亚的香料、阿拉伯的珍奇异宝在这条路上昼夜转运，就连博得杨贵妃一笑的荔枝，据传也是由此路运抵长安。海上丝绸之路唯一的陆上通道逐渐体现出自己应有的价值。

驿道的修成不仅有利于物资的运输，也促进了人员的流动。每当中原地区发生战乱时，许多北方的流民就会携家带口通过梅关古道迁徙到相对平静的岭南躲避战乱，而许多被贬岭南或者海南的官员也曾在此留下自己的足迹，如谢灵运、宋之问、韩愈、黄庭坚、苏轼、汤显祖等人都曾取道这里并留下诗作。南宋末年，文天祥抗元失败，在从广东被押解回北京的途中路过梅关古道，进入了自己的故乡江西。虽是游子归乡，但是山河已破碎，想到此情此景，他写下了一首《南安军》：梅花南北路，风雨湿征衣。出岭谁同出，归乡如不归。山河千古在，城郭一时非。饿死真吾志，梦中行采薇。

明代著名的思想家、哲学家、军事家王阳明曾经作为南赣巡抚主政一方，范围就是今天的赣州至大余一带，在此他曾讨灭南赣盗匪、平定宁王之乱，并数次翻越梅关前往南方。明嘉靖七年秋，五十七岁的王阳明在广西平定叛乱后，由于身体不适请求告乡养病，然而返程途中他的病情越来越重，当他从广东翻越梅关进入江西南安府这块熟悉的地方时，他已经非常虚弱了。他在此修养并接受当地官员和百姓的接待，但五日之后这位倡导“知行合一”的大儒客死异乡，梅关古道留下了他最后的足迹。

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