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人类和细菌间的军备竞赛:新型抗生素为何如此难寻?

2018-07-23 10:24:04  新浪    参与评论()人

举例来说,许多药物以蛋白质的合成过程为目标。抗生素能阻止紧密缠绕的DNA被解包和读取,阻塞RNA转录过程,或者关闭将RNA分子转录、翻译为蛋白质的分子工厂。在这些情况下,人体细胞中的等同过程由不同形状的酶完成,并且不具有抗生素进行工作时所需的相同“抓手”——如果一样的话问题就严重了,这些过程的中止对人类细胞来说同样致命。

细菌的反击

这是人类与细菌斗争故事中的进攻部分,但还有防御的部分:细菌具有反击的倾向。一种简单的防御方法是在抗生素造成伤害之前将其清除,就像用水泵不断从地下室抽水,防止被水淹没一样。细菌的外排泵会不断清除抗生素,阻止它们进行工作。一个外排泵可以通过识别和去除几种不同类型的抗生素来提供多重耐药性,从而成为难以对付的耐药机制。

细菌还可以合成新的蛋白质,在抗生素发挥作用之前断开并解除其功能结构。这个策略最著名的例子或许是某些细菌产生的β-内酰胺酶,又称为盘尼西林酶(penicillinase)。这种新的酶唯一的功能便是打开具有弹性加载的β-内酰胺四元环核心,使其无法作用于细菌的细胞壁。这类蛋白质通常对一类抗生素具有高度特异性,不会对其他类型产生作用。我们用来对付这种耐药机制的方法之一,就是将原有的抗生素与针对新酶的新抗生素打包在一起。

细菌拥有的另一种防御策略是制造能与抗生素结合的蛋白质酶,作为分子“约束衣”,阻止它们抓住目标并使其成为无助的旁观者。这些酶的工作机制是利用磷酰基、乙酰基、核苷酸基、糖基或羟基等化学基团与抗生素的关键部分结合,阻止它们与细菌的目标部位结合。通常而言,这些酶只对某一抗生素家族起作用,因此交叉耐药性并不是问题。

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