同年冬，贺锦斋奉中共中央指示到湖北监利、石首一带组织游击队，开展武装斗争，配合南县、公安等地年关暴动。在此期间加入中国共产党。
1928年3月，贺锦斋随周逸群、贺龙等回湘西建立革命武装和根据地，曾率部在桑植葫芦壳设伏，消灭贵州军阀部队数百人，活捉其旅参谋长。同年7月，中共湘西前敌委员会和中国工农革命军第4军成立，贺锦斋任委员和师长。率部在石门、津澧一带，率部发动群众，开展游击斗争。
9月，在石门泥沙镇战斗中，为掩护主力突围，贺锦斋率警卫营和手枪连奋勇冲杀，壮烈牺牲，年仅27岁。实践了他“吾将吾身交吾党”“誓为人民灭豺狼”的钢铁誓言。
“贺锦斋文武双全，他一直追随贺龙将军，是贺龙将军的左膀右臂。他利用他的文化来宣传革命道义，在战场上一线指挥，在战斗中身先士卒。在军事、文化底蕴上他是一个比较杰出的革命烈士，他站在革命的最前沿，为人民解放军的缔造做出了不朽贡献。”桑植县党史工作者向佐柏说。
