陈雷的“寻猴启事”在某社交平台发布后,引起了广泛关注。他原本只想为公司一个新的安全性评价项目购买40只3到5岁的食蟹猴,却在广东几十家猴场屡屡碰壁——不仅价格高,而且数量凑不齐。短短两个月,单只价格从9万多元跃上12万元,涨幅超过30%。这意味着预算缺口多了100多万元。

经历了2022年单价冲破20万元的疯狂,这种维系着药物安全命脉的非人灵长类实验动物,价格在回落至6.5万元的谷底后,如今又悄然爬过10万元大关,业内称之为“猴价上扬周期”又来了。据中国科学院神经科学研究所研究员孙强观察预估,未来两三年,猴价会在7万元到15万元区间震荡。

陈雷的“寻猴启事”发布后,一些广东省外的猴场主动联系他,但快一个月了,他还没有找到合适的货源。“不仅是价格问题,而且无猴可买。”一家生物技术公司的采购负责人李莉表示,她亲历过上一轮猴价巅峰,甚至庆幸公司在18万元一只的行情时买到过一批。如今,虽然价格不及当年夸张,但缺猴的情况最近尤为明显。为了保证明年一季度的研发进度,各大CRO公司必须在今年12月前敲定采购合同。

孙强在一篇论文中清晰记录了过去十年食蟹猴的价格曲线:2017年是分水岭,此前常年稳定在万元水平,此后一路飙升,七年间涨幅高达14倍。他预判,现在这个价格,往后还会有些涨幅。恒河猴和食蟹猴是最常用的两种非人灵长类实验动物。其中,食蟹猴与人类的遗传相似性超过90%,这使其在现有实验动物中显得尤为珍贵,常被用于各类复杂的医学研究。而且相比其他灵长类动物,食蟹猴体型较小,实验时所需药物剂量更少,是疫苗和药物临床前研究中毒理实验的最理想模型。

非临床安全性评价是整个药物研发体系的 “守门人”。一项安全性评价所需的食蟹猴数量主要取决于实验类型、目的和设计。简单的药代动力学预实验可能仅需6~24只,而一个包含多剂量组、恢复期观察的正式重复给药毒性实验,通常需要32只或更多。李莉坦言,以前买猴成本约占毒理实验成本的1/3,现在则是最核心的部分。尽管当前猴价比最高点便宜一半,但对药企而言,一个项目仅安全性评价实验用猴就需四五百万元。她从现状判断,猴价上涨的行情还将持续三年。

食蟹猴因喜食螃蟹得名,原产于东南亚,目前国内的猴场主要分布在气候偏温热的广东、广西和云南地区。孙强指出,21世纪初,中国是美国实验猴的主要供应国,2008年受全球金融危机的影响,美国进口食蟹猴数量下跌。国内的食蟹猴养殖企业基本格局定型,2013年时,由于国内食蟹猴的使用数量还没起来,养殖企业不得不通过减少配种和繁育,人为降低实验猴出生率。市场需求不足,猴价也起不来,2013年实验猴的价格跌到谷底,单价只有几千元。

不料五年后,中国本土市场对食蟹猴的需求迎来爆发式增长。据不完全统计,2017年,国内主要使用单位的实验猴用量为18140只,而到2019年,这一数字已经增长到28026只,涨幅达54.5%。这个数量几乎等同于甚至超过了平均每年出口美国的实验猴数量。近几年来,全球生物医药产业中,大分子药物和新制药技术进入了发展快车道,必须使用实验猴进行药物安全性、药效等评估。
孙强认为,行情既与食蟹猴本身的生产能力跟不上有关,也与当下食蟹猴养殖行业的现状有关。相比于其他实验动物,食蟹猴是最不容易保证产量的实验动物之一。一只食蟹猴性成熟需4年,妊娠期约5个半月,加上哺乳期,出生的幼猴通常要长到3岁才能用于动物实验。这意味着,从培育到可用,一个完整的周期长达六至七年。
当食蟹猴单价居高不下时,企业面临抉择:是当作商品猴立刻变现,还是作为繁殖种群留下,等待不确定的未来?行情好时,卖猴的冲动强烈;行情差时,为保现金流,更不得不卖。一只食蟹猴一年的养殖成本约5000元,按30%的繁殖率计算,企业需负担三倍成本来维持种群。优质实验猴价格至少达到5万元/只才能保本。如今价格重回10万元以上,大多数企业选择“有猴即售”,而非更新繁殖种群。其结果是,高企的猴价导致繁殖种群更新几近停滞,种群结构逐年老化。
与此同时,下游的创新药行业正经历着前所未有的火爆。医药魔方数据显示,截至今年10月17日,国内创新药license-out(对外授权)交易总额已突破千亿美元。抗体药、基因疗法等前沿技术,无一不需要依赖食蟹猴进行关键毒理测试。
自2018年起,药明康德、康龙化成等巨头开始大手笔收购猴场,将上游稀缺资源纳入自身版图。孙强估算,目前CRO系猴场拥有的猴子数量,已占行业一半以上。这无疑极大地压缩了市场上自由流通的实验猴数量。现有公开资料显示,截至2022年,国内具备实验动物生产许可证的在营猴场共57家。这些猴场主要分布在云南(22%)、广西(17%)、广东(14%)和四川(12%)等地。其中,实验猴存栏量超过100只的相对成规模者数量极少。
李莉根据实际需求估算,国内食蟹猴的年供需缺口约为1万只。而且对于企业来说,临床前试验需要1:1的公猴和母猴,母猴又决定了实验猴繁殖的质量和数量,所以CRO公司都把母猴当作战略资源紧紧捂在手中。尽管如此,相较于这个巨大的供应缺口,养殖速度远赶不上消耗速度。
就在国内为“猴荒”焦灼时,大洋彼岸的一则消息引发了另一维度的讨论。美国疾病控制与预防中心(CDC)被曝将逐步停止内部所有涉及猴子的研究工作。业内权威公众号“实验动物那些事儿”发表文章指出,该指令仅限CDC内部,不约束其他科研机构。然而,这一事件像一面放大镜,照出了当代生物医学的一个尖锐矛盾:在迫切追求新疗法的同时,我们应如何对待那些为人类健康付出生命的动物?
上述文章还提到,CDC的猴实验虽然数量不大,却集中在一些对公共卫生非常关键的研究方向,比如HIV预防策略、抗病毒疫苗研发和暴露后干预。对于包括上述疾病在内的诸多重大人类健康问题,非人灵长类在“临床前最后一道关口”仍然扮演着重要角色。
近年来,美国药界一直希望在药物安全评价和部分基础研究领域减少对动物尤其是对灵长类的依赖。上述文章作者认为,与其沉浸于“别人都不用动物了”的幻觉,不如脚踏实地回答更艰难的问题:哪些研究必须用到灵长类动物?如何最大化数据价值、减少浪费?哪些环节可由替代技术接手?唯有如此,“少用、慎用动物”才不只是口号,而是推动科学与伦理共同进步的真实动力。
对仍在四处“寻猴”的陈雷们来说,眼前的现实则更为具体。当他挂断又一通没有结果的询价电话,窗外夜色已浓。南方猴场里的食蟹猴,依然是一个无法绕行的坐标。它的价格,它的命运,与中国创新药的潮起潮落,紧紧捆绑在了一起。
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