打破传统认知！《自然》：大脑生物钟的全新调节机制找到了单胺化修饰调控昼夜节律

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2025-01-13 11:16:21 新浪网

大脑生物钟的全新调节机制找到了！多巴胺、5-羟色胺等单胺类分子是大脑中不可或缺的神经递质，作为“信使”在神经细胞之间传递信号。许多神经疾病与精神障碍，如帕金森病、焦虑症、抑郁症和成瘾，都与这些神经递质无法正常发挥作用有关。

近年来，一些新研究发现单胺类分子不仅是化学信使，还能影响组蛋白的表观遗传修饰，从而调控基因表达。组蛋白是与DNA分子缠绕在一起的蛋白质，通过添加或去除特定化学标记来影响相应位置的基因能否被顺利“读取”。常见的表观遗传标记包括组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等。最新研究表明，组蛋白的特定位置还会发生多巴胺化、5-羟色胺化等单胺化修饰。

一项发表于《自然》的研究论文中，科学家们首次在神经元中发现，神经递质对组蛋白的单胺化修饰可以动态调节生物钟基因的表达模式，进而调控动物的昼夜节律行为，例如睡眠与觉醒周期。这项发现揭示了调控大脑生物钟的一种全新机制。

西奈山伊坎医学院的Ian Maze教授及其团队在先前的研究中发现，多巴胺、5-羟色胺等单胺类分子可以附着在组蛋白H3的第5个谷氨酰胺残基（即H3Q5）上，并且这个过程需要一种名为谷氨酰胺转胺酶2（TG2）的酶参与。在这项新研究中，研究团队综合利用多种学科手段，进一步破译了TG2的生物化学机制。他们发现，TG2不仅能够将单胺类表观遗传修饰写到组蛋白H3Q5上，还能够将其擦除。通过TG2的“写”和“擦”，实现了组蛋白上不同单胺化修饰记号的快速置换，从而以不同方式调节基因表达程序。

此外，研究人员预测并验证了除了已知的多巴胺和5-羟色胺外，组胺也能进行组蛋白单胺化修饰，即在H3Q5位点上会发生组蛋白组胺化修饰。组胺在中枢神经系统中是调控睡眠-觉醒的重要分子，其释放的神经元活跃程度与动物处于睡眠还是清醒状态密切相关。组胺能神经元集中在下丘脑的结节乳头核（TMN），因此组蛋白组胺化修饰的变化也集中于这个脑区。

研究人员进一步观察了动物的昼夜节律与组胺能神经元中组蛋白组胺化修饰之间的关系。他们在一天的不同时间段收集了小鼠的TMN组织样本，分析发现基因表达呈现出的昼夜节律正好匹配组蛋白组胺化修饰的显著波动。特别是在动物清醒和活跃时，组胺化程度最高；而在动物睡眠与不活跃期间，组胺化程度最低。当研究人员人工诱导小鼠进入不活跃期时，它们的组胺化修饰水平也会随之下降。

这些结果表明，组胺对睡眠-觉醒周期与昼夜节律行为的调节有一种独立于神经递质的新机制。这一突破性的机制揭示了脑中刺激神经递质信号的昼夜节律事件可以直接作用于DNA结构，对神经元施加动态影响。

新机制的发现不仅让我们得以用全新的方式理解大脑生物钟如何调节，也为治疗昼夜节律相关的疾病提供了新的方向。研究人员指出，调节组蛋白单胺化修饰的关键酶TG2可能成为未来治疗单胺能失调疾病的一个重要靶点。(责任编辑：张蕾)

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