今日《自然》：揭示多种抗抑郁药物的起效关键，蒋轶/徐华强/杨德华合作团队破解结构基础

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2024-05-16 11:10:41 澎湃新闻

5月15日，Nature杂志在线发表了一篇关于“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究，这项成果来自中国科学院上海药物研究所、临港实验室等多个团队的合作。研究揭示了去甲肾上腺素转运体（NET）同源二聚化的机制，它如何转运神经递质及识别六种抗抑郁药物，为相关疾病的药物研发提供了理论依据。

今日《自然》：揭示多种抗抑郁药物的起效关键，蒋轶/徐华强/杨德华合作团队破解结构基础

研究中一个显著发现是，科学家们首次在高分辨率下观察到胆固醇和脂质介导的膜蛋白二聚体形成过程，这一发现为细胞膜的“脂筏模型”提供了直接证据。

今日《自然》：揭示多种抗抑郁药物的起效关键，蒋轶/徐华强/杨德华合作团队破解结构基础

NET作为单胺类转运体家族的一员，与血清素和多巴胺转运体共同维持神经递质平衡，是精神类药物的关键作用目标。研究通过解析NET与底物、多种抗抑郁药物的复合物结构，阐明了它们之间的精细作用模式及胆固醇、脂质对NET功能调控的具体方式。

研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，获得了NET在不同状态下的高分辨率结构，包括与底物结合及与六种抗抑郁药物结合的状态，分辨率达到2.9-3.4埃。这些结构揭示了NET独特的胆固醇和脂质介导的二聚体形式，不同于其他膜蛋白的寡聚化机制。今日《自然》：揭示多种抗抑郁药物的起效关键，蒋轶/徐华强/杨德华合作团队破解结构基础。

实验进一步证明，胆固醇和脂质不仅影响NET的结构，还直接参与其运输功能的调节。此外，研究详细说明了不同抗抑郁药物如何选择性地与NET结合，为药物设计提供了新视角。

这些成果不仅增进了对NET结构和功能的认知，也为抗抑郁药物的研发奠定了结构基础。研究团队在神经递质受体领域有着持续的研究积累，此前已在Science、Cell等期刊上发表了系列重要成果，涉及5-羟色胺受体、多巴胺受体、阿片受体等多个领域。本研究得到了科技部、国家自然科学基金委和上海市等机构的资金支持。

(责任编辑：卢其龙 CN070)

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