由于坚决主张抗日到底，反对南京国民党政府的不抵抗政策，不愿继续与红军作战，1933年11月20日，蔡廷锴与陈铭枢、蒋光鼐等人一起，发动了著名的福建事变，建立了中华共和国人民革命政府。蔡廷锴任军事委员会委员、人民革命军第一方面军总司令。他们抵抗合围福建的国民党嫡系部队，与红军签订了抗日反蒋的初步协定。这一正义行动，在当时产生了巨大影响。

事变后，蔡廷锴流亡海外。1935年，蔡廷锴在香港与李济深、陈铭枢、蒋光鼐等组织中华民族革命大同盟，主张联合各党各派一致团结抗日。全国抗战爆发之初，蔡廷锴领导军队参加了昆仑关战役等，但后来被蒋介石夺去了军权，他空有满腔爱国之情，却无处实现杀敌报国的志愿。

抗日战争胜利后，面临反对内战、争取和平的形势，蔡廷锴与李济深、何香凝等一起筹组中国国民党民主促进会，积极参加民主革命斗争。此后，他积极投入到反对蒋介石独裁统治、反对国民党发动内战的政治斗争。1947年，他参加了中国国民党革命委员会的筹建活动，1948年初，民革在香港成立，蔡廷锴被选为中央常务委员兼财政委员会主任。

1948年9月，蔡廷锴作为民促的首席代表，应中共中央的邀请，到达东北解放区，参加“新政协诸问题”座谈会等活动。

北平和平解放后，蔡廷锴和其他民主人士到达北京。他先后出席中国人民政治协商会议筹备会和第一届全体会议，参与了共同纲领的制定等工作。

新中国成立以后，蔡廷锴担任中央人民政府委员、全国人大常务委员会委员、全国政协副主席、国防委员会副主席、国家体委副主任、民革中央副主席、世界和平理事会理事等重要职务。

1968年4月25日，蔡廷锴因病在北京逝世。

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