段玉裁几乎耗尽一生作《说文解字注》。这部书的特点是除校勘了《说文解字》中的不足之处，还对《说文解字》本身进行了一些发展性注解，对《说文解字》作者许慎的不足也给予了批评。段玉裁在注释过程中运用了朴素的唯物主义观点，他注意到了词义的历史性和发展演变规律，并重视同源词的探讨和同义词的辨析。同时，《说文解字注》大多是把《说文解字》内的体例加以阐发，把原书简单不详细的阐述加以疏通，理出清晰的脉络，这不仅有利于后人学习、研究，还更系统地把原书中所描述的人文地理加以辨识。在《说文解字注》中，他在考求字义时，注重形、音、义的互相合理的解释，他还在许慎分析的基础上，加以扩展，旁征博引。所以，《说文解字注》在语言学、文字学、词汇学、词义学等方面的成就是卓著的，后来的人们大多都引用段玉裁的《说文解字注》。
在《说文解字注》中，一方面他的征引浩博，另一方面，他又不拘泥于书籍，还利用丰富的生活经验加以补充。比如段玉裁对于“猫头鹰吃老鼠之类后所吐皮毛如丸”的说法，他在巫山做县官时曾考察过，证明许慎此解是正确的，他郑重地记下“玉裁昔宰巫山县，亲见鸱鸟所吐皮毛如丸”，反映出他严谨的科学考察精神。他考证每个字的形、音、义时一丝不苟。有时候为了几个字要考证清楚，他在寒冬腊月骑着毛驴来返杭州，一共花了一个多月的时间，终于把几个难解的字弄清楚了。他在著书时，为了弄清麦子开花的情况，曾请教过老农，并待到麦子开花之时，深夜亲自掌灯到麦田里去观察，一直等到五更时分，麦子开花了。他把这一观察的结果概括为：“花开两瓣，花色微黄，开而仍含，中挺一须，须头黄蕊出瓣外，夜开朝精英”，可见他治学之严谨。
当段玉裁越来越厌恶官场时，他便借故辞职回家，一心来写《说文解字注》。当时有个民谣说：“十年清知府，十万雪花银”。段玉裁在乾隆盛世退休回乡时，带回了72个沉甸甸的箱子，旁人都觉得那是72箱沉甸甸的宝贝，这一下子让听说的人红了眼。回老家的当天夜里，十几个强盗便来洗劫一空。可是没想到第二天他们又将这72个箱子奉还。原来，当强盗们抢走箱子打开后，发现箱内全是书籍，强盗们被这位两袖清风的老举人感动了，因此来奉还箱子。
我们今天学习《说文解字》，段玉裁的《说文解字注》是必备之书，段玉裁可谓许慎《说文解字》的知音，他几乎穷尽一生经历注释的这部巨著，充分体现了一位学者皓首穷经、为天下人普及学术名著的可贵的仁道精神。
由于清代考据学的兴盛，在清一代数以百计的《说文解字》研究大军之中，段玉裁的《说文解字注》能够一枝独秀，自有其过人之处。正因为它的不凡之处，受到了学界普遍好评，被称为研究《说文解字》的具有划时代意义的巨著。这部划时代的巨著耗费了段氏毕生的心血，创见颇多，在学界影响深远，反响巨大。
