5月21日，美国国务卿蓬佩奥发表其上任后首个对伊朗政策演讲，向伊朗提出12项要求，作为停止制裁伊朗的条件。伊朗方面随即做出回应，表示美国提出的“苛刻要求”不可接受。22日，美国财政部宣布制裁5名伊朗人，自美国退出伊核协议后，美财政部已经发起多轮针对伊朗的制裁。分析认为，美国单方面退出伊核协议，并不断威胁对伊朗实行“最严厉制裁”，给日趋紧张的美伊关系蒙上了一层阴影。美国的举动不仅遭到伊朗的强硬反对，连美国的欧洲盟友也批评美国的对伊政策，强调伊核协议“没有替代品”，并呼吁继续维护该协议。
美国——
伊朗必须要改变当前路线
蓬佩奥5月21日在美国智库传统基金会发表题为“退出之后： 新的伊朗政策”的演讲。蓬佩奥在讲话中称，美国不会考虑重新对伊核协议进行磋商，而是对伊朗提出了12项要求，包括中止弹道导弹计划、放弃插手叙利亚和也门的事务、停止在中东地区的军事行为、大幅削减核武计划等，作为停止制裁的条件。
蓬佩奥还威胁称，美国将采取一切必要手段阻止伊朗恢复铀浓缩活动，并“粉碎”其在叙利亚等地的军事行动。蓬佩奥称，如果伊朗不能满足美国的要求，美国将对伊朗施以“史上最严厉的经济制裁”，直至伊朗作出改变为止。
美国财政部22日宣布制裁5名伊朗人，指责他们“向也门胡塞武装提供与弹道导弹相关的技术支持”。美财政部当天发布声明称，被制裁的伊朗人与伊朗伊斯兰革命卫队“圣城旅”和伊朗弹道导弹项目有关，“他们的行为使得胡塞武装可以向沙特阿拉伯的城市和石油设施发射导弹”。美国退出伊核协议后，已经先后宣布针对伊朗伊斯兰革命卫队、伊朗央行行长等实体和个人实施多轮制裁。这些制裁措施遭到伊朗的激烈反对。
曾任奥巴马防止核扩散事务特别顾问的沃尔夫斯塔尔表示，蓬佩奥阐述的特朗普政府对伊朗政策其实只是简单罗列了美国的“愿望清单”，然而考虑到美国政府过去一年多在国际事务中屡屡失信的表现，美国将难以说服欧洲盟友参与对伊朗施加“前所未有的金融压力”。
伊朗——
