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面对全球死亡人数最多的传染病，新型抑制剂能否帮助应对耐药性危机？(2)

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2024-12-23 15:00:31  学术经纬

因此，细菌的正常生长少不了GuaB的参与。换个角度，如果能抑制细胞中的GuaB，是不是就能限制致病细菌的生长？

在已有的研究中，学术界与产业界已经鉴定出了多个具有抗结核分枝杆菌活性的GuaB抑制剂骨架。不过，受限于最低抑菌浓度和代谢负担，这些结构在动物模型中的应用受到了阻碍。

近期，在一项发表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究中，基因泰克研究团队领衔开发了一种具有良好安全性和药物代谢动力学特征的二氢恶嗪喹啉酮GuaB抑制剂。论文指出，经过进一步优化，这类抑制剂有望与现有疗法相结合，帮助开发新型结核病治疗方案。

优化起点：新型GuaB抑制剂

这项研究的起点，要从2024年8月基因泰克团队领衔发表的另一项研究说起。在这篇发表于mBio期刊的论文里，研究团队的目标是筛选除能够对抗一种多重耐药细菌——鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）感染的小分子GuaB抑制剂。

在证实了GuaB对鲍曼不动杆菌生长的必要性后，研究团队基于已经解析出的不同细菌的GuaB晶体结构，进行了化合物骨架的从头设计，鉴定出3种对广泛细菌类型具有活性的化合物。

在进一步的探索中，其中两种GuaB抑制剂（G1和G2）不仅展现出了良好的选择性与低细胞毒性，还在中性粒细胞减少的大腿感染小鼠模型中，有效降低了大腿肌肉的鲍曼不动杆菌数量，展现出剂量依赖性的杀菌功效。再加上靶向自发耐药频率低的优势，这些新型GuaB抑制剂成为具有治疗潜力的先导化合物。

值得一提的是，该团队近期的另一项研究发现，GuaB抑制剂对鲍曼不动杆菌和大肠杆菌这两种细菌有着不同的杀菌动力学。相比于其他类型的抗生素，当GuaB抑制剂存在时，细菌表现出了不同的形态特征。这些结果反映出GuaB抑制剂的全新作用机制，也强调了基于GuaB抑制剂开发新型抗生素的潜力。

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