2009年，发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究发现，大约300万年前的人类祖先基因组中失去了一种唾液酸基因，同时又过多地产生另一种唾液酸。最初这样的发现只引起了动物和人类医学领域专家的兴趣，但10余年后的新冠大流行令其老树开新花，也为更多人所知。科学家一直致力研究唾液酸对人体健康的多个方面影响：除了传染病，还包括痴呆、癌症等，它甚至可能是红肉对健康不利的一种机制。

唾液酸是一种低调却不凡的糖类。它的存在与缺位，似乎引领了人类祖先的发展方向，也左右了现代人的健康状况。诸多研究都在暗示，我们与各种传染病的纠葛，包括新冠，包括伤寒霍乱和淋病梅毒，与唾液酸存有关联；针对痴呆等衰老相关疾病，唾液酸似乎是隐秘的大脑保护者；过多摄入红肉所导致的癌症风险，因唾液酸将免疫攻击引向自己人而起……

失之Neu5Gc，收之Neu5Ac

2009年，一篇发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的论文提出：大约300万年前的人类祖先基因组中失去了一种名为Neu5Gc的唾液酸基因，因此后来的直立人以及直立人后代，包括我们智人（主流观点认为直立人可以算作现代人类的祖先之一），都

无法产生Neu5Gc

，同时

又过多地产生另一种唾液酸

，

Neu5Ac

。Neu5Ac和Neu5Gc是两种最主要的唾液酸，中文名分别为“N-乙酰神经氨酸”和“N-羟乙酰神经氨酸”，后者比前者多了一个羟基。人类虽不自产Neu5Gc，但能通过食用红肉摄入它，因为大多数哺乳动物都会生成Neu5Gc。唾液酸本质上属于糖类，是9-碳单糖的酰化衍生物。目前已发现的唾液酸有50多种。上图所示为Neu5Ac和Neu5Gc的化学结构这项2009年的工作由糖生物学专家阿吉特·瓦尔基（Ajit Varki）和帕斯卡·加纽克斯（Pascal Gagneux）主导完成，最初只引起了动物和人类医学领域专家的兴趣，但十余年后的新冠大流行令其老树开新花，同时也被更多人所知。多项研究发现这些唾液酸可能与Covid-19的影响有关：Neu5Ac似乎让Sars-CoV-2刺突蛋白与动物细胞更有效地结合，这意味着它可能左右了易感动物（如雪貂、水貂、水貂、人类）的病理以及病情严重程度。

无法产生Neu5Gc，再加上产生过多Neu5Ac，似乎也导致了我们对一些人类独有的疾病的易感性

，例如伤寒和霍乱，以及衣原体、梅毒和淋病等性传播疾病。用瓦尔基的话说：“在这些疾病中，病原体似乎知道怎样利用人类的唾液酸来掩人耳目，就像一只披着羊皮的狼。”值得一提的是，丢失Neu5Gc的突变，是第一个被报道的人类与黑猩猩之间的生化差异。瓦尔基和加纽克斯还推断：直到一万年前的新石器过渡时期（neolithic transition），我们的祖先才遭遇疟疾侵扰，那时人类的生活方式从游牧转向农业，而

恶性疟原虫

（一种导致人类最致命疟疾的寄生虫）发生了突变，变得能

靶向人类细胞中大量存在的Neu5Ac

。

更加农业化的生活方式使古人类更易被定居点附近死水池中繁殖的蚊子传播疟疾

。乌得勒支大学病毒学家罗伯特·德弗里斯（Robert de Vries）博士致力于探究唾液酸的作用，他表示：“唾液酸研究之所以如此令人兴奋，原因在于它们能给‘寄生虫如何适应人类’这一谜题拼上缺失的部分。瓦尔基的工作具有开创性。他是唾液酸生物学的奠基人之一。”

“人是矛盾的猿”

瓦尔基第一次对唾液酸和糖生物学产生兴趣是在1980年代初，当时他正治疗一名患者。他发现，患者对马的血清（用于治疗一种贫血）产生了不良免疫反应，但这种反应不针对外来蛋白质，而是源于蛋白质上的唾液酸。这太令人惊讶了，一方面，它违背教科书上的标准解释，另一方面，如前文所述，包括人类在内的所有脊椎动物都能自己生产唾液酸啊，免疫反应竟然会针对这样一类糖分子。上图中的阿吉特·瓦尔基（Ajit Varki，左）和尼西·瓦尔基（Nissi Varki，右）既是夫妻，也是加州大学圣地亚哥分校的同事。过去几十年间，他们与实验室其他同事一直在开展糖生物学研究，揭示以唾液酸为代表的细胞表面糖分子的机制和影响。他们认为，唾液酸可能影响从免疫反应调节到人类进化的各个方面。例如，早期人科祖先能奔跑更长时间而不感到疲劳，这是追捕猎物时的优势，似乎与唾液酸密切相关2008年，瓦尔基成立了一个非正式的智库——人类学学术研究和培训中心（Carta）。Carta旨在研究将人类与亲缘关系最近的猿类祖先区分开来的其他人类特征，每年都会举办三场会议，聚集灵长类动物学家、人类学家、古生物学家、语言学家以及分子生物学家和进化生物学家，为研究成果的交流分享提供平台。黑猩猩基因组测序、两足行走的起源、人类讲故事的爱好……都曾在Carta会议上被深入探讨。加纽克斯对进化生物学和人类学有深刻见解，根据他的说法：“人是矛盾的猿。我们双足行走，身上不长毛，脑容量大，一直以来善用工具、火和语言，但仍在尝试了解自己。

融入你，伤害你

瓦尔基和加纽克斯认为，唾液酸可能通过与免疫细胞和其他细胞表面上的受体结合，参与了专属人类进化的几种生物过程，包括与食用红肉相关的癌症。牛肉、猪肉和羊肉含大量Neu5Gc。当人类摄入这种非人源性糖分子时，Neu5Gc就会融入我们组织中。虽然人体酶机制能很轻易地使用它，与之结合，但免疫系统会把它识别为外来分子，并攻击含有它的组织，从而引发炎症，增加癌症的终生风险。过量食用牛肉、猪肉和羊肉可能导致炎症和癌症，其中Neu5Gc的存在至少是一部分原因Neu5Gc过程的独特之处在于，它会成为我们自身细胞的一部分。用的瓦尔基话说：“虽然你的免疫系统能识别它，但它却完全融入了你的身体——这种奇特状况的第一个案例就来自Neu5Gc。”此外，因过度摄入肉类和乳制品而导致的Neu5Gc积累，可能与不孕不育存在关联。另一方面，瓦尔基和加纽克斯认为唾液酸对人类的影响不仅限于生物学层面，还有文化上的。

祖母效应

生物学家长期以来都困惑于这样一个问题：如果自然选择利于产生更多后代的基因，那么女性应当终生保持生育能力，但实际上女性的寿命通常会超过生育极限多达数十年。这是为什么呢？而且这种现象几乎是人类独有：迄今为止，只有乌干达偏远地区的黑猩猩以及虎鲸等齿鲸拥有类似的绝经后寿命。为了解释更年期，生物学家提出了所谓“祖母效应”（grandmother effect）的概念，即无生育能力的祖母通过照顾族群里其他女性的孩子而为物种存续做贡献。当然，如果祖母遭遇损害记忆力的疾病，例如阿尔茨海默病，她们就无法成为好的照料者。野生雌性虎鲸的寿命可达90岁，大多数绝经后平均还能活22年唾液酸在祖母效应中扮演了关键角色。2022年，瓦尔基和加纽克斯发表论文称，人类拥有一种糖结合基因受体的突变版本，名为CD33，存在于免疫细胞上，具有对抗阿尔茨海默病的保护作用。标准CD33受体会与人体内许多细胞相互作用，其中包括大脑的免疫细胞小胶质细胞。小胶质细胞有助于控制神经炎症，并在清除受损脑细胞和痴呆相关淀粉样蛋白斑块方面发挥重要作用。然而，标准CD33受体若与受损细胞或蛋白斑块上的唾液酸结合，将抑制小胶质细胞的功能，增加痴呆风险。幸运的是，人类的CD33是突变版本，缺失了结合唾液酸的位点，不再对细胞和斑块上的唾液酸产生反应，从而令小胶质细胞能正常工作，分解废物。事实上，较高水平的突变CD33受体可以预防迟发性阿尔茨海默病。需要指出的是，不光黑猩猩没有突变版CD33，与我们进化关系最近的尼安德特人和丹尼索瓦人也没有。瓦尔基表示：“这意味着，健康祖父母的智慧和照料，可能是智人相较其他古人类的重要进化优势。祖母是如此重要，我们甚至进化得到能保护她们思想的基因。”有趣的是，CD33突变可能是适应淋病“分子拟态”的产物——淋病细菌会将自身藏于与CD33受体结合的唾液酸中，从而欺骗人类免疫细胞，使自己不再被视作侵入者。后来，这一变体因对抗痴呆的奇效被大脑“收编”。