陈美琪在事业发展高峰之际，拍完连续剧《抉择》之后便结婚。婚后陈美琪淡出演艺界，同时报读研修东亚大学的专业课程，1987年时获得工商管理硕士学位。
陈美琪至今有过两段婚姻，第一段婚姻是她的噩梦：1979年陈美琪与富商马清伟结婚，之后1986年与马清伟离婚，她通过很久时间才走出阴影。
陈美琪的第一段婚姻曾经轰动一时。她的前夫是香港富豪马清伟，1985年陈美琪怀孕后，因丈夫婚外绯闻多多，她不堪压力最后流产，两人最终以离婚收场。当时，坊间盛传“第三者”是女星关之琳，关、马两人常被拍下结伴出游甚至当街接吻的照片，关之琳还曾写过一封自白书，亲笔写下“我没有勾引马清伟”。
