1963年11月22日，肯尼迪乘车经过达拉斯埃尔姆大街时遭枪击身亡，成为美国历史上第四名遇刺身亡的总统。
肯尼迪遇刺案疑点重重，许多证据无从查考。警方抓获的嫌疑人奥斯瓦尔德也被人枪杀，留下许多未解之谜。肯尼迪遇刺后第二年，联邦政府负责调查案件的特别委员会公布了调查结果，认定奥斯瓦尔德从教科书仓库大楼6层的窗口向乘坐敞篷车正从楼下经过的总统开枪将其射杀，奥斯瓦尔德属于单独行刺，无关更大阴谋。
不过美国民众对这一说法并不买账。许多民调显示，大部分美国人认为肯尼迪刺杀案的嫌疑人不止奥斯瓦尔德一人，事件背后有阴谋。而有关肯尼迪遇刺的阴谋论说法也五花八门，被怀疑的对象包括中情局、美国总统约翰逊、苏联克格勃、美国黑手党等。
