１９２１年春，邓恩铭参与发起建立济南的共产党早期组织。同年７月，邓恩铭与王尽美作为济南中共党组织代表，赴上海出席中国共产党第一次全国代表大会，参与了中国共产党的创建。这次大会上，年仅２０岁的邓恩铭是唯一的少数民族代表。
１９２２年１月，邓恩铭赴莫斯科参加共产国际召开的远东各国共产党和民族革命团体第一次代表大会，受到列宁的亲切接见。同年底，邓恩铭赴青岛，创建党组织，先后任中共直属青岛支部书记、中共青岛市委书记。
邓恩铭在青岛工作期间，先后以四方机车厂和纱厂为中心，在各厂举办工人夜校，向工人们传播马克思主义，他培养和带动四方机车厂３０多名积极分子秘密组织工会，全厂８００多名工人在他的号召下加入了工会，占全厂工人总数的６０％以上。
１９２５年２月，胶济铁路局上层发生内讧，邓恩铭与王尽美利用这一时机，发动胶济铁路和四方机车厂工人举行全厂大罢工。五卅运动前后，邓恩铭又组织领导了以青岛日商纱厂工人同盟大罢工为主的工人运动，历时３个多月，成为五卅运动的先导。
白色恐怖笼罩岛城，邓恩铭遭受当局通缉。１９２５年１１月，山东地方委员会机关被敌人破坏，他被捕入狱，遭受残酷折磨。后因在狱中染上肺结核，经党组织多方营救，得以保外就医。１９２６年６月，他又再次秘密回到青岛，担任中共青岛市委书记。
１９２７年４月，邓恩铭赴武汉出席中共第五次全国代表大会，回山东后，任中共山东省执行委员会书记。
大革命失败后，邓恩铭辗转山东各地，领导党组织开展斗争。１９２９年１月１９日，邓恩铭从淄博矿区返回济南，由于王复元、王用章叛变，邓恩铭在济南再次被捕入狱。面对酷刑折磨，邓恩铭咬住牙关，在狱中还领导了两次绝食斗争，组织了两次越狱斗争，使部分同志得以脱险。１９３０年，邓恩铭忍受病痛，在狱中最后一封书信中留下遗作《诀别》：
卅一年华转瞬间，壮志未酬奈何天；
不惜惟我身先死，后继频频慰九泉。
邓恩铭的侄孙女、荔波县邓恩铭故居管理所副所长邓庆梅说，前来参观邓恩铭故居的游客不断，每次为参观者解说伯祖父的事迹时，内心都很激动，既为亲人自豪，又对他满怀崇敬之情。“伯祖父留下了清白做人、踏实做事的家风，他的精神也激励着所有荔波人民。”
