１９２８年６月，毛简青作为湖南代表出席在莫斯科举行的党的第六次全国代表大会，担任湖南代表团书记，被选为大会主席团委员、代表资格审查委员会委员，并任大会政治、组织、农民土地问题等七个委员会委员，参与大会领导，为开好党的六大做了积极有益的工作。随后，又参加了共产国际第六次代表大会。
１９２８年冬，毛简青回到上海，在全国互济总会工作，并为党中央机关从事日、英、俄等国文字翻译。
１９３１年，毛简青被派到湘鄂西革命根据地，负责主编中共湘鄂西省委机关报《红旗日报》。在艰苦的斗争环境中，他长期坚持带病工作，１９３２年不幸病逝，时年４１岁。曾与他一起工作过的谢觉哉这样评价他：“爽朗、诚恳、耐艰苦，对革命坚定。这样一直到他的死。”
１９９１年，毛简青的墓冢从湖北洪湖迁回平江，平江县人民政府为其立碑：“先烈精神千秋在，英灵浩气万古存”。
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