我们的细胞有不同的细胞“小隔间”，承担不同的作用。溶酶体就是这样一种隔间，里面有用于消化细胞内容物的消化酶。人们在细胞内又观察到了一种新型的囊泡，叫做自噬体。自噬体形成的时候，逐渐吞没细胞内容物，例如受损的蛋白质和细胞器；然后它与溶酶体相融，其中的内容被降解成更小的物质成分。这一过程为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。
在20世纪70年代和80年代，研究人员集中研究阐明用于降解蛋白质的另一个系统，即“蛋白酶体”。在这一研究领域，阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和欧文·罗斯（Irwin Rose）因为“泛素介导的蛋白质降解的发现”被授予2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体降解蛋白质的效率很高，一个个单个降解蛋白质，但这个机制没有解释细胞是怎么解决更大的蛋白质复合物以及破旧的细胞器的。
自噬过程可以提供这个答案吗？如果可以的话，其中的机制又是什么样的呢？
一项突破性的实验
大隅良典曾经活跃于多个研究领域，但自从1988年建立了自己的实验室之后，他就主要研究蛋白质在液泡中降解的过程了。液泡也是一种细胞器，它在酵母中的地位和人体中溶酶体的地位类似。酵母细胞相对更容易进行研究，因而常被用作人类细胞的模型；寻那些在复杂细胞通路中发挥重要作用的基因时，酵母特别有用。但大隅面临着一个重大挑战：酵母细胞很小，在显微镜下不容易看清它的内部结构，因此他起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。大隅推论，如果他能在自噬行为发生的时候阻断液泡中蛋白质分解的过程，那么自噬体将在液泡中累积，从而在显微镜下可见。因此，他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母细胞，并通过使细胞饥饿激发自噬。
实验结果非常惊人！几个小时内，液泡中就充满了细小的、未被降解的囊泡（见图2），这些囊泡就是自噬体。大隅的实验证明酵母细胞中也存在自噬现象，然而更重要的是，他发现了一种方法，能够识别和鉴定涉及这些过程的关键基因。这是一项重大的突破，大隅在1992年发表了实验结果。
图2:在酵母细胞中（左图），有一个大型结构叫做液泡，对应哺乳动物细胞中的溶酶体。大隅培养出缺乏液泡降解酶的酵母，当这些酵母细胞饥饿的时候，自噬体就会在液泡中迅速累积（中图）。他的实验证明了自噬现象也存在于酵母细胞中。接下来，大隅研究了上千种酵母细胞的突变型（右图），识别出15种和自噬有关的关键基因。
发现自噬基因
大隅良典接着利用了他改造过的酵母菌株在这些酵母挨饿时，它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活，那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中，然后诱导自噬过程。
他的策略奏效了！在他发现酵母自噬一年内，大隅良典就鉴定出了第一批对自噬至关重要的基因。在接下来的众多巧妙研究中，他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。
结果显示，自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。
